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随后二人迅速整顿军队，集结了汉兵和胡兵共计四万余人。接着，甘延寿和陈汤就上疏弹劾自己假传诏令的行为，并详细地陈述了军队的情况。当天，四万大军就分路出发，共分为六校：其中三校从南道出发越过葱岭，直取大宛；另外三校由甘延寿亲自率领，从温宿国出发，经由北道进入赤谷，在穿过乌孙国，进入康居边界，抵达阗池以西。在行军途中，康居副王抱阗率领数千骑兵侵扰赤谷城东，杀害了大昆弥一千余人，还掠夺了大量的牲畜。当他们与汉军相遇后，又多次侵扰汉军的后方。陈汤果断派胡兵出击，斩杀敌军四百六十人，夺回了被掠走的四百七十名百姓，将他们送还大昆弥，并把缴获的马、牛、羊充作军粮。此外，汉军还俘虏了抱阗的贵人伊奴毒。大军进入康居东界后，陈汤就严令军队不得侵扰百姓，以树立汉朝的威信。他又暗中召见康居的贵人屠墨，并向他宣扬汉朝的美德，与他饮酒结盟后，就把他送回去了。随后大军就继续前进，在距离单于城约六十里的地方扎营休息。之后，陈汤又俘虏了康居贵人贝色子的儿子开牟作为向导。贝色子是屠墨的舅舅，他们都对郅支单于心怀怨恨，因此陈汤能够详细的了解郅支单于的情况。第二天，大军继续前行，在距离单于城约三十里处再次扎营。
此时，单于派使者前来询问：汉军为何而来？汉军回应道：单于曾上书说处于困境，愿意归顺强大的汉朝，想着亲自入朝朝见。皇帝陛下怜悯单于放弃大国的地位，却屈尊于康居这么个弹丸之地，因此就派都护将军前来迎接单于的妻子和子女。我们担心惊动单于的左右，所以就没有直接到城下。使者多次往来沟通，甘延寿和陈汤就趁机责备单于：我们为单于远道而来，但至今没有见到有名望的王和大人来接受将军的任务，为何单于突然改变大计，失去了待客之礼？我们的军队远道而来，人畜疲惫，粮食也即将耗尽，恐怕难以自行返回，希望单于与大臣们仔细考虑对策。
第二天，汉军前进到郅支城附近的都赖水，在离城三里处就不在前进了，随即开始排兵布阵。只见单于在城头上竖起五彩旗帜，数百人身披盔甲站在城头，还有一百多骑兵在城下来回奔驰，一百多步兵在城门两侧排列成鱼鳞阵，进行军事演练。城上的匈奴士兵还向汉军挑衅：“来战吧！” 这些骑兵冲向汉军营地，营中的汉军士兵迅速张弓搭箭，严阵以待，匈奴骑兵见状只能撤退。汉军随即派遣士兵射箭攻击城门处的骑兵和步兵，迫使他们退回城中。随后甘延寿和陈汤就下令：大家听到鼓声后，就逼近城下，四面围城，各自守住自己的位置，然后就挖掘壕沟，堵塞城门，用盾牌作为前导，戟和弩作为后援，仰射城楼上的人。在汉军的猛烈攻击下，城楼上的匈奴士兵纷纷退下。土城外有木城，匈奴士兵就从木城中射箭，给汉军造成了伤亡。眼看这样下去会死伤更多，汉军就果断的点燃了柴草，大火迅速将木城焚毁。到了夜晚，数百匈奴骑兵试图突围，结果被汉军全部射杀。
刚开始，单于听说汉军来了后，本来想着逃跑，但他怀疑康居人会因为怨恨自己而成为汉军的内应，又得知乌孙等国的军队都已出动，眼下自己已无处可逃。他出城后又回去了，下定决心坚守城池，还对部下说：如今汉军远道而来，必定不能久攻。于是，单于就亲自穿上盔甲，登上城楼指挥作战，他的数十位阏氏和夫人也拿起弓箭，向汉军射击。就在双方交战进入白热化的时候，汉军中的神射手弯弓搭箭，一箭就射中了单于的鼻子，他的几位夫人也被射死，单于不得不下城躲避。到了夜半时分，木城被攻破，城中的匈奴人只得退入土城，登上城墙大声呼喊。就在此时，康居的一万多骑兵把汉军团团围住了，随后就与城中的匈奴人相互呼应。到了夜晚，他们就开始冲击汉军的营地，但都被汉军给击退了，眼看攻不进去，他们只好撤军。
到了天亮时分，汉军在四面放火，一时间熊熊烈火照亮了整个战场。汉军的士气大振，欢呼着大声呐喊，向着城池就发起了猛烈的冲锋，战场上钲鼓声震天动地。康居的军队看到汉军像吃了春药一样生猛，直接被吓得撤走了。随后汉军借着火势，沿着四面推进盾牌，终于是顺利的攻入了土城中。此时的单于率领着一百多男女逃入了内城，汉军又开始放火焚烧内城，汉兵们也是争相涌入。混战中，单于受伤倒地，军侯假丞杜勋眼疾手快，一刀就斩下了单于的首级。汉军还在城中找到了两枚汉使节杖以及谷吉等人携带的帛书，这些珍贵的物品见证了汉朝使节曾经受过的屈辱，如今终于得以洗刷。此战过后，汉军缴获的物品都被分给了有功的士兵。根据统计，汉军共斩杀阏氏、太子、名王以下一千五百一十八人，俘虏一百四十五人，招降一千多人，并将这些人分配给了参与作战的城郭诸国所派遣的十五位王。
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这场跨越万里的远征，以汉军的辉煌胜利而告终。甘延寿和陈汤率领的汉军，用自己的铁血